摘要：免疫疗法药物通过激发你的免疫系统，帮助对抗某些类型的乳腺癌。
审核：Leisha Emens, MD, PhD, 匹兹堡大学医学中心希尔曼癌症中心，匹兹堡，宾夕法尼亚州
免疫治疗是一种新兴的癌症治疗方法，它通过激活人体自身的免疫系统来对抗癌细胞。这种方法为乳腺癌患者带来了新的希望。
目前，美国食品药品监督管理局（FDA）已经批准了几种用于治疗乳腺癌的免疫治疗药物。
在已获批的免疫检查点抑制剂中，有两种值得特别关注：
多塔利单抗（Jemperli）（通用名：dostarlimab-gxly）
帕博利珠单抗（Keytruda）（通用名：pembrolizumab）
多塔利单抗主要针对一种特殊类型的晚期乳腺癌——错配修复缺陷（dMMR）乳腺癌。它特别适用于那些在常规治疗中或治疗后癌症仍在发展，且没有其他治疗选择的患者。不过，需要注意的是，携带 dMMR 生物标志物的乳腺癌患者比例很小，不到 1%。
帕博利珠单抗（Keytruda）在以下几种情况下常被使用：
对于无法手术切除的局部晚期或已转移的三阴性乳腺癌（PD-L1阳性），通常与化疗联合使用。这里的"无法切除"是指肿瘤已经不适合通过手术来移除。
对于早期三阴性乳腺癌患者，若复发风险较高，可在手术前与化疗联合使用，手术后则单独使用。
对于之前接受过治疗但仍在继续生长的转移性或无法切除的乳腺癌，如果肿瘤具有特定的生物标志物（例如高度微卫星不稳定性MSI-H或错配修复缺陷dMMR），也可以使用帕博利珠单抗。这些肿瘤通常存在影响DNA修复能力的异常。
另一种免疫治疗药物 阿特珠单抗（Tecentriq）曾于2019年3月获得美国FDA加速批准，可与化疗药物白蛋白结合紫杉醇（Abraxane）联合使用，用于治疗无法切除的局部晚期或转移性三阴性乳腺癌（PD-L1阳性）。然而，2021年8月27日，阿特珠单抗的生产商吉利德公司主动撤回了其在乳腺癌治疗中的适应症。对于已经在接受阿特珠单抗治疗晚期三阴性乳腺癌的患者，可以继续使用，但建议与医生商讨其他可能的治疗方案。
在乳腺癌治疗领域，目前有多种靶向免疫疗法药物可供选择。这些药物的作用机制主要是针对乳腺癌细胞表面的特定受体，同时还能激活患者自身的免疫系统来识别并清除癌细胞。正因如此，它们也被称为"免疫靶向疗法"。以下是一些常见的靶向免疫疗法药物：
德曲妥珠单抗/曲妥珠单抗(Enhertu/优赫得)(化学名：fam-trastuzumab-deruxtecan-nxki)
赫赛汀（Herceptin）（化学名：trastuzumab/曲妥珠单抗）
赫赛汀皮下注射剂（Herceptin Hylecta）
赫赛汀的生物类似药，如Herzuma、Kanjinti、Ogivri、Ontruzant和Trazimera
曲妥珠单抗-美坦新偶联物（Kadcyla）（商品名：Kadcyla）
马吉妥昔单抗（Margenza）（商品名：麦甘乐）
帕妥珠曲妥珠单抗注射液（Phesgo）（商品名：赫捷康）
帕捷特（Perjeta）（化学名：Pertuzumab/帕妥珠单抗）
戈沙妥珠单抗（商品名：Trodelvy）
这些药物通过靶向乳腺癌细胞表面的特定受体来发挥作用，此外，它们还能通过激活免疫系统识别并摧毁癌细胞，因此有时被称为“免疫靶向疗法”。
什么是免疫疗法？
免疫疗法是一种新兴的癌症治疗方式，它通过增强人体自身免疫系统的功能，来更有效地对抗癌细胞。这种方法充分利用了我们身体的天然防御机制。
我们的免疫系统是由多个器官、组织和细胞共同组成的复杂网络。它们协同工作，保护我们免受外来入侵者（如细菌、病毒或真菌）的侵害。当这些病原体进入体内时，免疫系统会启动防御机制，尽力消灭它们，从而保护我们的健康。
免疫疗法的原理是利用身体自身产生或实验室人工制造的物质来增强免疫系统，主要目的包括：
抑制或减缓癌细胞的生长
阻止癌细胞向身体其他部位扩散
提高免疫系统杀灭癌细胞的能力
免疫系统要对外来入侵者做出反应，首先需要准确识别什么是身体的"自体"细胞，什么是"非自体"细胞。我们身体细胞表面或内部的特定蛋白质能帮助免疫系统识别它们为"自体"，因此免疫系统通常不会攻击自己的组织。（值得注意的是，当免疫系统错误地攻击自体组织时，就可能导致甲状腺炎、关节炎等自身免疫性疾病。）
相对地，"非自体"细胞表面或内部的蛋白质和其他物质被称为抗原。免疫系统会将这些抗原识别为外来入侵者，并发起攻击。无论面对病毒、细菌还是被感染的细胞，免疫系统都会努力摧毁它们，或者将它们控制住，以防止它们对身体造成伤害。
那么，为什么我们的免疫系统无法在没有免疫疗法辅助的情况下自行清除乳腺癌细胞呢？这主要有两个原因：
乳腺癌细胞最初源于正常的健康细胞。癌症的形成是一个渐进的过程，尤其在癌前期和早期阶段，癌细胞与健康细胞的差异并不显著，不像细菌或病毒那样容易被免疫系统识别为"外来物"。不过，随着癌细胞的演变，它们会产生一些新的蛋白质，这些蛋白质可能被免疫系统视为"异物"。在某些情况下，免疫系统确实能够识别并消灭部分癌细胞，从而阻止癌症的进一步发展。
随着癌症的进展，癌细胞逐渐获得了规避免疫系统的能力。乳腺癌的形成是一个渐进的过程，需要一定的时间来发展。在健康细胞逐渐转变为癌细胞的过程中，它们的基因信息也在不断发生变化。这些变化使癌细胞能够躲避免疫系统的监视，甚至加快生长速度，快速繁殖，最终使免疫系统难以应对，从而导致癌症的扩散和失控生长。
通常来说，免疫治疗药物可以分为两大类：
主动免疫疗法是通过刺激免疫系统来对抗癌症。科研人员会在实验室中分析癌细胞，找出与肿瘤相关的特定抗原，然后设计一种免疫治疗方案，引导身体的免疫系统专门攻击这些抗原。癌症疫苗和过继细胞疗法就是主动免疫疗法的典型代表。
被动免疫疗法则是直接向体内注入人工合成的免疫系统成分，协助身体抵抗癌症。这种方法与主动免疫疗法不同，它不会直接激活免疫系统。免疫检查点抑制剂和细胞因子就是被动免疫疗法的例子。
免疫治疗是一种依赖人体自身免疫系统来对抗癌细胞的方法，这个过程可能需要一段较长的时间。目前，医学界尚未就患者接受免疫治疗的最佳时长达成共识。然而，许多专家认为，结合不同类型的免疫疗法可能会带来更好的效果。比如，将疫苗与检查点抑制剂搭配使用，可能会激发更强有力的免疫反应。此外，将免疫治疗与其他癌症疗法（如靶向治疗）结合使用，也可能会取得更好的治疗效果。
科研人员正在深入探索乳腺癌的免疫原性，即如何更有效地激发免疫系统来对抗乳腺癌，并研究各种具体的免疫疗法。如果您想了解这方面的最新进展，欢迎继续关注我们的后续报道。
免疫疗法是否适合你？
相较于手术、化疗、放疗和激素疗法，免疫疗法是一种较新的治疗方式，其研究历史相对较短。
目前，我们还无法准确预测哪些患者能从现有的免疫疗法或正在研究中的免疫疗法（如疫苗）中获益。大多数关于乳腺癌免疫疗法的研究主要集中在转移性乳腺癌，特别是三阴性乳腺癌（即雌激素受体、孕激素受体和HER2受体均为阴性）方面。
匹兹堡大学医学中心希尔曼癌症中心的血液学/肿瘤学教授Leisha Emens医生表示："我们了解到，不同类型的肿瘤各有特点，而且每位患者的肿瘤都是独一无二的。"Emens医生专注于癌症免疫疗法研究，主要致力于开发和应用乳腺癌的免疫疗法（包括疫苗和免疫检查点抑制剂），并将其与传统癌症治疗方法及其他能够激活免疫系统的药物相结合。
她进一步解释道："三阴性乳腺癌对免疫疗法较为敏感的原因之一，是这类肿瘤可能具有较高的基因突变负荷。这些突变会使肿瘤细胞产生一些特殊的抗原，这些抗原在免疫系统看来像是外来物质。通过这些特殊抗原制成的个性化疫苗，可能能够有效地诱导或增强患者的T细胞反应，尤其是对那些在确诊时肿瘤免疫微环境中T细胞数量不足的三阴性乳腺癌患者而言。"
Emens医生继续说道："要更准确地预测哪些患者会对免疫疗法产生反应，我们还有很多需要学习。对某些乳腺肿瘤来说，基因突变负荷可能是一个关键因素，但对其他肿瘤则不一定如此。此外，肿瘤中PD-L1[一种帮助免疫系统识别自身细胞而非外来入侵者的检查点蛋白]的存在，确实增加了患者对靶向PD-1和PD-L1的免疫检查点阻断疗法产生反应的可能性——但这并非绝对。少数肿瘤中没有PD-L1的患者也能对免疫疗法产生反应，因此我们需要进一步了解驱动这些患者肿瘤免疫反应的具体机制。"
免疫检查点抑制剂
在我们的身体中，免疫系统扮演着至关重要的卫士角色。当外来入侵者出现时，它首先需要分辨哪些是"自己人"（身体固有的部分），哪些是"外来者"（可能有害的外来物质）。我们体内的细胞表面或内部存在一些特殊的蛋白质，它们就像是身份证一样，帮助免疫系统识别这些细胞是"自己人"。
这些协助免疫系统辨识"自己人"的蛋白质被称为免疫检查点。有趣的是，一些狡猾的癌细胞会利用这些免疫检查点蛋白作为"隐身衣"，试图躲避免疫系统的追捕。
在免疫系统中，有一种名叫 T 细胞的"巡警"，它们不停地在全身巡逻，寻找可疑的疾病或感染迹象。当 T 细胞遇到其他细胞时，它会仔细检查该细胞表面的某些蛋白质，以判断该细胞是否安全。如果这些蛋白质表明细胞是健康的，T 细胞就会放行；如果发现细胞可能是癌细胞或异常的，T 细胞就会发起攻击。在 T 细胞开始行动时，免疫系统还会产生一些特殊蛋白质，确保正常的细胞和组织不会受到误伤。这些保护正常细胞的蛋白质就是我们所说的免疫检查点。
免疫检查点抑制剂的作用，就像是解除了免疫系统的"安全锁"。它通过阻断这些检查点蛋白，帮助免疫系统更好地识别并攻击癌细胞。通过阻挡癌细胞或 T 细胞上的检查点蛋白，免疫检查点抑制剂能够解除对免疫系统的"束缚"，让我们体内的免疫卫士更有效地发挥作用，共同对抗癌症。
PD-1和PD-L1抑制剂
PD-1是一种存在于T细胞表面的检查点蛋白，而PD-L1则广泛存在于多种正常细胞中。当PD-1与PD-L1结合时，会抑制T细胞的杀伤功能。
值得注意的是，某些癌细胞表面会过度表达PD-L1，从而阻碍T细胞对这些癌细胞的清除。免疫检查点抑制剂通过阻断PD-1和PD-L1的结合，可以重新激活T细胞对癌细胞的攻击能力。
帕博利珠单抗（Keytruda）（通用名：pembrolizumab）是一种PD-L1抑制剂，已获美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于治疗某些类型的三阴性乳腺癌。
帕博利珠单抗获批与化疗药物联合使用，具体用药方案需要您与医生共同商讨决定。
多塔利单抗（Jemperli）（通用名：dostarlimab-gxly）是一种PD-1抑制剂，已获批用于治疗晚期乳腺癌，特别适用于那些在治疗期间或治疗后仍持续生长的错配修复缺陷（dMMR）乳腺癌，且在没有其他治疗选择时使用。
此外，FDA还批准了一些用于治疗非乳腺癌的PD-1和PD-L1抑制剂，包括：
Opdivo（欧狄沃）（通用名：纳武利尤单抗），用于治疗转移性非小细胞肺癌、霍奇金淋巴瘤、晚期肾细胞癌、晚期尿路上皮癌、晚期头颈部鳞状细胞癌和转移性皮肤癌
Bavencio（通用名：阿维鲁单抗），用于治疗一种罕见的转移性皮肤癌——默克尔细胞癌，以及晚期尿路上皮癌
Imfinzi（通用名：度伐利尤单抗），用于治疗晚期尿路上皮癌
目前，多项临床试验正在探索这些以及其他PD-1/PD-L1抑制剂在乳腺癌治疗中的应用前景。
CTLA-4 抑制剂
CTLA-4 是一种存在于特定 T 细胞表面的检查点蛋白。当 CTLA-4 与其他细胞表面的 B7 蛋白结合时，会抑制 T 细胞对这些细胞的杀伤作用。
Yervoy（易普利姆玛）（通用名：伊匹单抗）是一种专门针对 CTLA-4 蛋白的抑制剂药物。它通过阻止 CTLA-4 与其他免疫细胞上的 B7 蛋白结合，从而激活 T 细胞，使其能够对癌细胞发起攻击。目前，Yervoy 已获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于晚期皮肤癌的治疗。同时，科研人员也正在探索它在乳腺癌及其他癌症治疗中的潜在应用。
副作用
虽然免疫检查点抑制剂在癌症治疗中展现出了有潜力的前景，但我们也需要注意到它可能带来的副作用。
由于这类药物的作用机制是解除免疫系统的"抑制"，被激活的 T 细胞可能会误伤正常细胞。较为严重的副作用可能涉及肺部、肝脏、肠道、胰腺和肾脏等器官的功能问题。
免疫靶向治疗
靶向癌症疗法是一种精准针对癌细胞特定特征的治疗方式，比如某些促使癌细胞异常快速生长的蛋白质。部分靶向疗法的原理与人体免疫系统自然产生的抗体相似，这类疗法可以增强免疫系统识别癌细胞的能力。
我们的免疫系统通过产生大量抗体来抵御外来入侵物。抗体是一种能够附着在抗原上的蛋白质。抗原则是外来细胞表面或内部的蛋白质或物质，它们无法被身体识别。抗原会激发免疫系统发起攻击，无论这些抗原来自病毒、细菌还是其他物质。抗体在体内循环，直到发现并黏附在抗原上。一旦黏附，抗体会召集其他免疫细胞来消灭含有抗原的细胞。
科研人员已经成功开发出能够专门针对某种抗原的抗体，例如癌细胞表面的抗原。这类抗体被称为单克隆抗体。
某些单克隆抗体能够识别癌细胞表面的特定蛋白质（称为靶蛋白），并与之结合。当单克隆抗体与靶蛋白结合时，它会阻断该蛋白的功能，从而杀死癌细胞。美国食品药品监督管理局（FDA）已批准了几种用于治疗乳腺癌的单克隆抗体，包括：
德曲妥珠单抗/曲妥珠单抗(Enhertu/优赫得)(化学名：fam-trastuzumab-deruxtecan-nxki)：由抗HER2药物、化疗药物拓扑异构酶I抑制剂以及将两者连接的化合物deruxtecan组成。Enhertu通过将抗HER2药物与拓扑异构酶I抑制剂结合，有针对性地将化疗药物输送至HER2阳性癌细胞。
曲妥珠单抗（Herceptin）：通过与HER2受体结合，阻断癌细胞接收生长信号，从而杀死HER2阳性乳腺癌细胞。Herceptin还有一种注射剂型，称为Herceptin Hylecta。
此外，还有几种Herceptin的生物类似药：Herzuma（化学名称：trastuzumab-pkrb）、Kanjinti（化学名称：trastuzumab-anns）、Ogivri（化学名称：trastuzumab-dkst）、Ontruzant（化学名称：trastuzumab-dttb）和Trazimera（化学名称：trastuzumab-qyyp）。如需了解更多关于Herceptin生物类似药的信息，请点击相关链接。
曲妥珠单抗-美坦新偶联物（Kadcyla）：是Herceptin和化疗药物emtansine的组合。Kadcyla通过将emtansine结合到Herceptin上，有针对性地将化疗药物输送至HER2阳性癌细胞，Herceptin与癌细胞中的HER2受体结合，将emtansine直接送到肿瘤中。
帕妥珠单抗（Perjeta）：与Herceptin类似，通过与HER2受体结合，阻断癌细胞接收生长信号，从而杀死HER2阳性乳腺癌细胞。
帕妥珠曲妥珠单抗注射液（Phesgo）：是一种固定剂量组合，用于治疗各个阶段的HER2阳性乳腺癌，需与化疗联合使用。Phesgo通过注射到大腿皮下给药。
戈沙妥珠单抗（商品名：Trodelvy）：是一种靶向Trop-2蛋白的单克隆抗体与化疗药物SN-38的组合。戈沙妥珠单抗通过将单克隆抗体与化疗药物结合，有针对性地将SN-38输送至癌细胞。
您可以点击上述链接，了解更多关于这些免疫靶向疗法的作用机制及其可能的副作用。
乳腺癌疫苗
相信您对一些常见的预防性疫苗已经比较熟悉了，比如用于预防白喉、腮腺炎、百日咳等疾病的疫苗。在美国，由于大规模接种这些疫苗，上述疾病已经几乎被消除。通常，这类疫苗是将病原体的灭活或减毒版本注射到人体内，从而激发免疫系统产生相应的免疫反应。
某些癌症与病毒感染密切相关。例如，人乳头瘤病毒（HPV）的某些亚型可能导致生殖器疣，并与宫颈癌、肛门癌和喉癌等多种癌症有关。接种HPV疫苗可能有助于预防部分这些癌症。此外，长期感染乙型肝炎病毒会增加患肝癌的风险，因此接种乙型肝炎疫苗也可能降低肝癌发病率。
目前，克利夫兰诊所的科研人员正在开展一项针对三阴性乳腺癌的预防性疫苗早期研究。这种疫苗的靶点是α-乳白蛋白，一种女性在哺乳期产生的蛋白质。通常，女性停止生育和哺乳后，体内会停止产生这种蛋白质。然而，研究发现许多三阴性乳腺癌细胞会持续产生α-乳白蛋白。由于这种蛋白质在正常情况下不应再出现，研究人员认为可以训练免疫系统将其视为"外来物"并发起攻击。
全球范围内，乳腺癌疫苗的研究正在积极进行中。
不过，目前大多数癌症疫苗研究都集中在治疗性疫苗上。治疗性疫苗旨在帮助免疫系统识别并攻击癌细胞。与预防性疫苗不同，治疗性疫苗并非用于预防疾病，而是用来激发免疫系统消灭已存在的癌症。一般来说，癌症治疗性疫苗只有在确诊后才会使用。
癌症治疗性疫苗的成分可能包括癌细胞、细胞的某些部分或抗原。抗原是癌细胞等外来细胞表面的蛋白质，能被免疫系统识别为"异物"。有时，医生会从患者体内提取免疫细胞，在实验室中让这些细胞与抗原接触，制备成疫苗。疫苗制备完成后，再注射回患者体内，以增强免疫系统对癌细胞的反应。
癌症治疗性疫苗通常需要几个月的时间才能产生明显的免疫反应，因此它们常常用于主要癌症治疗（如手术）之后，以降低癌症复发的风险。医生将这种手术后的治疗称为"辅助"治疗。
目前，尚未有任何疫苗获得FDA批准用于预防或治疗乳腺癌。
过继性细胞疗法
过继性细胞疗法旨在增强免疫系统中杀伤细胞（如 T 细胞或自然杀伤细胞）的天然能力，使它们能更精准地识别并消灭癌细胞。
在这种疗法中，医生会从患者体内采集少量血液，并从中提取 T 细胞。随后，科研人员可能会对这些 T 细胞进行基因改造，提高它们识别患者体内癌细胞的能力。改造后的 T 细胞会在实验室中大量培养，这个过程可能需要两周到几个月不等，以确保有足够数量的 T 细胞用于治疗。
有些情况下，患者在接受过继性细胞疗法前，可能需要先进行其他治疗，以减少体内无法识别癌细胞的免疫细胞数量。之后，经过改造的 T 细胞会被重新输回患者体内，开始寻找并清除癌细胞。
根据 T 细胞在实验室中的处理方式，过继性细胞疗法可分为几种不同类型：
嵌合抗原受体（CAR）T 细胞疗法：通过基因工程技术在 T 细胞表面植入嵌合抗原受体（CARs），从而增强 T 细胞识别癌细胞的能力。
肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）和白介素-2（IL-2）T 细胞疗法：从肿瘤组织中提取一种名为 TIL 的 T 细胞，并用一种名为白介素（IL-2）的蛋白质进行处理，以提升 T 细胞识别癌细胞的能力。IL-2 也是一种细胞因子，其人工合成版本 Proleukin（化学名称：阿地白介素）已获 FDA 批准用于治疗转移性肾癌和转移性皮肤癌。
目前，尚无过继性细胞疗法获得 FDA 批准用于治疗乳腺癌或其他癌症。这种疗法目前仅在临床试验中应用。
细胞因子
细胞因子是一类非特异性免疫疗法药物，它们通过全面增强免疫系统功能来间接帮助抗癌，而非直接针对癌细胞。虽然这种增强作用是广泛的，但仍能有效提升免疫系统对抗癌症的能力。通常，细胞因子会与化疗或放疗等其他治疗方法配合使用，或在这些治疗后使用。
细胞因子是由免疫系统中的某些细胞产生的蛋白质，在调节免疫细胞和血细胞的生长与活动方面扮演着重要角色。
值得注意的是，目前美国食品药品监督管理局（FDA）尚未批准任何细胞因子用于乳腺癌的治疗。
当前，研究人员主要关注两类细胞因子在癌症治疗中的潜力：白细胞介素和干扰素。
白细胞介素是一类促进免疫系统中白细胞相互交流的细胞因子，它还能刺激免疫系统产生能够消灭癌细胞的细胞。
其中，白细胞介素-2（IL-2）能够促进免疫细胞的生长和分裂，从而增加这些细胞的数量，使其更有效地对抗体内的癌细胞等外来细胞。FDA 已批准一种名为 Proleukin（化学名称：阿地白介素）的人工合成 IL-2，用于治疗转移性肾癌和转移性皮肤癌。
IL-2 的常见副作用包括发冷、发热、疲劳、体重增加、恶心、呕吐、腹泻和低血压等。虽然罕见，但 IL-2 也可能引发心律不齐、胸痛等严重心脏问题。患者在使用时需要密切关注自身反应。
此外，IL-7、IL-12 和 IL-21 等其他几种白细胞介素也正在作为潜在的癌症治疗药物进行研究。
干扰素是一类帮助人体抵抗病毒感染和癌症的蛋白质。研究表明，干扰素可能具有抑制癌细胞生长的作用。干扰素分为三种类型：IFN-alpha、IFN-beta 和 IFN-gamma。
目前，只有 IFN-alpha 获得 FDA 批准用于癌症治疗。IFN-alpha 可以增强某些免疫细胞攻击癌细胞的能力，同时可能还会抑制肿瘤所需血管的生长。
一种名为 Intron A 的人工合成 IFN-alpha，已被用于治疗毛细胞白血病、非霍奇金淋巴瘤、皮肤癌以及丙型肝炎和乙型肝炎。
干扰素的副作用可能包括发冷、发热、头痛、疲劳、食欲不振、恶心、呕吐、白细胞计数降低、皮疹和脱发等。由于这些副作用较为严重，许多患者可能难以耐受干扰素治疗。因此，在考虑使用干扰素治疗时，医生会仔细权衡利弊，并与患者充分沟通。
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